抑郁癥（Major depressive disorder，MDD）作為一種復(fù)雜的精神健康疾病，以持續(xù)性的自發(fā)情緒低落為核心特征。線粒體是為細胞活動供能的能量工廠，并在炎癥反應(yīng)和神經(jīng)可塑性等多個信號通路中發(fā)揮關(guān)鍵作用。線粒體功能障礙和神經(jīng)炎癥通路失調(diào)也與MDD的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。線粒體自噬也被認為是一些抗抑郁藥的新的作用信號通路。BGP-15（O-[3-piperidino-2-hydroxy-1-propyl]-nicotinic amidoxime）是一種羥胺衍生物，已被認定具備多方面的神經(jīng)保護潛能，可以通過改善線粒體自噬穩(wěn)態(tài)環(huán)節(jié)來維持神經(jīng)元線粒體功能，然而BGP-15在抑郁癥中的作用及分子層面機制尚未明確。

2023年4月28日，華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病理生理學(xué)系劉恭平教授課題組在《Brain, Behavior, and Immunity》上發(fā)表了題為“BGP-15 alleviates LPS-induced depression-like behavior by promoting mitophagy”的文章，該研究通過使用脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的MDD動物模型發(fā)現(xiàn)，LPS處理誘導(dǎo)了小鼠抑郁樣行為，并通過降低小鼠腦中PINK1/Parkin的線粒體水平引起了線粒體自噬缺陷。LPS處理激活了NLRP3炎癥小體，顯著增加了促炎細胞因子（TNFα、IL-1β和IL-6）的水平，并通過JNK-P38途徑誘導(dǎo)神經(jīng)元凋亡。BGP-15治療顯著減輕了LPS的影響，表現(xiàn)為改善了抑郁樣行為和線粒體自噬，拯救了神經(jīng)元損傷和炎癥，并抑制了ROS介導(dǎo)的NLRP3炎癥小體激活。此外，通過使用自噬抑制劑3-MA或線粒體自噬抑制劑Mdivi-1，確定了線粒體自噬在BGP-15減輕抑郁樣行為中的作用。本研究得出結(jié)論，BGP-15在LPS誘導(dǎo)的抑郁癥中的抗抑郁作用可能是通過線粒體自噬途徑介導(dǎo)的，為MDD提供了潛在的新型治療策略。

脂多糖（LPS）是一種典型的促炎劑，常用于模擬炎癥相關(guān)疾病，誘導(dǎo)抑郁樣行為。為了研究BGP-15對LPS誘導(dǎo)的抑郁樣行為的影響，作者監(jiān)測了體重變化和進行了一系列行為測試——蔗糖偏好實驗（SPT）、懸尾實驗（TST）、強迫游泳實驗（FST）和曠場實驗（OFT）。結(jié)果顯示LPS處理的小鼠體重下降，明顯出現(xiàn)抑郁樣行為，而BGP-15處理使LPS對動物體重的負面影響和抑郁樣行為得到顯著緩解。

大多數(shù)抑郁癥患者表現(xiàn)出樹突損傷。通過高爾基染色檢查小鼠海馬神經(jīng)元的樹突棘，發(fā)現(xiàn)LPS處理的小鼠海馬中樹突棘顯著減少。細長的樹突棘具有運動性和短暫性，形成的突觸較弱，而粗短或蘑菇狀的樹突棘則有助于形成更穩(wěn)定和更強的突觸。為了探索樹突結(jié)構(gòu)與抑郁行為之間的關(guān)系，作者深入分析了樹突棘的形態(tài)。在LPS處理后，短粗和蘑菇狀的樹突棘比例下降，而這一趨勢在BGP-15處理后得到了顯著逆轉(zhuǎn)。Sholl分析顯示，暴露于LPS后神經(jīng)元的樹突復(fù)雜度顯著下降，在BGP-15治療后得以拯救（圖1）。上述實驗結(jié)果表明，BGP-15治療改善了LPS引起的樹突損傷和抑郁樣行為。

線粒體功能障礙越來越被認為是抑郁癥發(fā)病機制中的關(guān)鍵因素。通過檢測線粒體電子傳遞鏈的多亞基復(fù)合物I（NDUFS1）、II（SDHB）、III（UQCRFS1/RISP）和IV（COX5B），以及ATP合酶（復(fù)合物V亞基ATP5A），發(fā)現(xiàn)LPS處理小鼠的海馬和皮質(zhì)中線粒體復(fù)合物III（UQCRFS1/RISP）減少，并通過BGP-15治療恢復(fù)。 此外，通過檢測海馬和皮質(zhì)中的ATP、丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）和ROS的水平，發(fā)現(xiàn)BGP-15拯救了LPS誘導(dǎo)線粒體功能障礙。透射電鏡圖像表明，BGP-15干預(yù)有效地緩解了LPS誘導(dǎo)的線粒體形態(tài)缺陷（圖2）。上述結(jié)果提示，LPS誘導(dǎo)的小鼠抑郁樣行為可能是由于線粒體功能受損，而BGP-15可以拯救LPS誘導(dǎo)的線粒體功能障礙。

為了闡明BGP-15在LPS誘導(dǎo)的抑郁癥模型中對線粒體保護效應(yīng)的機制，作者檢查了與線粒體動力學(xué)相關(guān)的蛋白，發(fā)現(xiàn)沒有明顯變化。通過檢查線粒體生成通路相關(guān)蛋白PGC-1α/ Nrf1/ Tfam，發(fā)現(xiàn)BGP-15改善了LPS對線粒體生成通路的抑制。線粒體質(zhì)量由生物發(fā)生和降解（如通過線粒體自噬）過程之間的平衡決定，PINK1/Parkin蛋白相關(guān)途徑是經(jīng)典的線粒體自噬途徑。為了進一步檢測線粒體清除途徑，作者從小鼠皮層分離出線粒體和胞漿組分，結(jié)果顯示，LPS處理導(dǎo)致PINK1和Parkin在線粒體組分中的含量降低。有趣的是，這些變化在BGP-15處理后得以逆轉(zhuǎn)。免疫熒光實驗證實，與對照組相比，LPS處理小鼠的海馬和皮質(zhì)中LC3（自噬小體標記物）與Tomm40（線粒體標記物）以及Lamp1（溶酶體標記物）與Tomm20（線粒體標記物）的共定位黃色斑點數(shù)量減少，而在給予BGP-15后，這兩種共定位都增加了 (圖3)。這些結(jié)果表明BGP-15在LPS處理的小鼠中主要通過促進線粒體生物發(fā)生和線粒體自噬來保護線粒體功能。

線粒體自噬障礙導(dǎo)致線粒體ROS的過度積累，從而觸發(fā)NLRP3炎癥小體的激活。作者發(fā)現(xiàn)LPS處理增加了NLRP3炎癥小體激活，而這些效應(yīng)在給予BGP-15后減少。此外，IBA1免疫熒光染色顯示，BGP-15有效抑制了小膠質(zhì)細胞的活化。在重度抑郁患者和動物模型中，普遍發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元凋亡現(xiàn)象。作者注意到，在LPS處理后，小鼠海馬和皮層中JNK/P38信號通路被明顯激活（如p-JNK/p-P38水平上升），伴隨cleaved-Caspase3含量增加。然而BGP-15能有效干預(yù)這一過程。NeuN免疫熒光染色和Nissl染色顯示，BGP-15有效地逆轉(zhuǎn)了LPS導(dǎo)致的海馬和皮層中神經(jīng)元數(shù)量的減少（圖4）。以上結(jié)果表明，BGP-15減輕了LPS誘導(dǎo)的神經(jīng)炎性和神經(jīng)元凋亡。

綜上所述，該研究結(jié)合生物化學(xué)及行為學(xué)等多種手段，確定了BGP-15對MDD的改善作用，并揭示了其機制基礎(chǔ)。BGP-15通過促進PINK1/Parkin依賴的線粒體自噬，改善了線粒體功能以及神經(jīng)炎癥和神經(jīng)元凋亡。 然而，值得注意的是，BGP-15用于MDD患者的安全性、有效性和耐受性尚未得到評估，需要進一步的臨床研究和驗證。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.bbi.2024.04.036