2025年11月25日，華中科技大學同濟醫(yī)學院基礎醫(yī)學院生物化學與分子生物學系郭雨松團隊、林瓏團隊以及生理學系江漫團隊在 Cell Reports 雜志上發(fā)表了題為“Membrane dome based regulation mechanism of the mechanosensitive PIEZO channel”的文章。本研究利用線蟲模式體系，結合高分辨率結構解析、電生理和在體生理功能研究，提出了一個全新的PIEZO調控機制，即通過選擇性剪接調節(jié)穹頂面積來調控機械敏感性。PIEZO通道是一類機械敏感性離子通道，能將機械信號轉化為跨細胞膜的陽離子流。由PIEZO介導的機械轉導在多種生理過程中發(fā)揮關鍵作用，包括觸覺感知、機械性痛覺、心血管功能、免疫調節(jié)及神經發(fā)生。盡管近年來關于PIEZO通道如何通過調控下游通路參與生理過程的研究快速增長，對于PIEZO自身如何受調控以響應不同機械刺激，以及PIEZO如何在不同細胞間產生電生理特性的差異，相關機制研究還非常有限。

秀麗隱桿線蟲（C. elegans）PIEZO通道（PEZO-1），為研究PIEZO的激活調控機制提供了一個有趣的模型系統。PEZO-1有十二種天然存在的剪接異構體，可分為三個長度組。據報道，這些異構體在線蟲體內有不同的分布，可能具有不同的生理功能。由此研究團隊猜想這些異構體是否具有不同的電生理特征？如果是這樣，蛋白質的序列長度如何調節(jié)PIEZO通道功能？

為了研究序列長度是否影響PIEZO通道的機械敏感性，研究人員對PEZO-1的三種天然亞型（g、k和l）進行了電生理記錄，這些亞型僅在序列長度上不同，沒有內部插入或缺失。PEZO-1最長的亞型g（以下稱為PEZO-1G）含有2442個氨基酸殘基。與小鼠PIEZO1/2序列的比對預測PEZO-1G具有38個跨膜螺旋，形成9個重復的跨膜螺旋單元（transmembrane helical units，THUs）。異構體k（1686個殘基，稱為PEZO-1K）和異構體l（1038個殘基，稱為PEZO-1L）與PEZO-1G共享共同的C-端，而具有不同的N-端翻譯起始位點，因此分別含有5個和2個THUs。電生理結果表明異構體的機械敏感性與蛋白序列的長度呈正比，序列越長的異構體對機械力越敏感

為了明確序列長度如何影響PEZO-1的機械敏感性，研究團隊使用冷凍電鏡解析了分辨率為3.4?的PEZO-1G的三維結構。PEZO-1G的整體結構類似于哺乳動物PIEZO通道，已知在哺乳動物PIEZO通道機械傳感中起關鍵作用的結構模塊（包括梁、錨、閂鎖和C端胞外帽）在PEZO-1G中也是保守的。為了探究具有5個THUs的PEZO-1K是否依然保持三聚體的整體結構，研究人員進一步解析了分辨率為3.8?的PEZO-1K結構。在沒有N端4個THUs的情況下，PEZO-1K通道依然保持了三聚體穹頂狀構象，其曲率與PEZO-1G相似。

線蟲在體熒光定位實驗顯示，PEZO-1G與PEZO-1K在線蟲中呈現差異性組織分布特征。通過RNAi干擾實驗分別靶向pezo-1基因N端、中間或C端區(qū)域從而敲降不同長度異構體的表達，線蟲的孵化率、咽部泵送頻率以及線蟲在不同滲透壓或硬度的培養(yǎng)基條件下的運動速度均發(fā)生了不同程度的變化，提示PEZO-1通道的每個長度組都可能參與特定的一組生理功能，以響應特定的機械環(huán)境。由此，研究團隊提出了一種全新的PIEZO通道調控策略：通過可變剪接調節(jié)旋臂中的跨膜螺旋數量，實現對特定環(huán)境的適應性功能調控。

基于PIEZO的彎曲、關閉構象，前期研究提出了膜穹頂機制（membrane dome mechanism），即通道從關閉到開放狀態(tài)的膜平面投影面積變化為通道開放提供自由能來源，該面積變化越大，通道對施加張力的敏感性就越強。盡管有多項研究證實了PIEZO通道受力與曲率變化之間的聯系，曲率變化與孔道開放的耦合機制仍缺乏實驗證據。研究人員從結構模型中測量得到不同異構體的穹頂底面半徑與高度，基于膜穹頂模型，計算得到不同異構體的打開概率隨張力變化的理論激活曲線，其與電生理實驗測量得到的機械敏感電流隨壓強變化的實際激活曲線變化趨勢高度吻合，為膜穹頂機制模型提供了直接依據，同時為深入分析序列長度、磷脂環(huán)境、膜機械性質等因素對PIEZO通道的調控機理，奠定了堅實的理論基礎與研究框架。

研究團隊另辟蹊徑，以秀麗隱桿線蟲的PIEZO通道（PEZO-1）為模型，探究PIEZO通道的激活調控機制，將電生理測量、冷凍電鏡結構解析和線蟲體內生理功能研究相結合，不僅提出了一種全新的、轉錄后水平的PIEZO調控機制，還為膜穹頂機制提供了有力的實驗證據。這對于人們深入認識PIEZO介導的機械傳導過程具有重要意義。該研究將深化對腫瘤、高血壓、慢性疼痛等PIEZO通道相關疾病的機制認知，為開發(fā)更具針對性與臨床轉化價值的新型治療策略提供重要理論支撐。目前對線蟲PEZO-1不同亞型生理功能的探索還不夠深入，未來工作可通過線蟲組織電生理學和組織特異性敲除技術進一步研究不同亞型的機械激活電流和體內差異化表達分布的精確功能。

全文總結圖

華中科技大學同濟醫(yī)學院基礎醫(yī)學院博士研究生劉鈺爽為該論文第一作者，華中科技大學同濟醫(yī)學院基礎醫(yī)學院郭雨松教授、江漫教授、林瓏副教授為該論文的共同通訊作者。該研究得到了“腦科學與類腦研究”國家科技重大專項青年科學家項目、國家自然科學基金、武漢市知識創(chuàng)新專項項目曙光計劃項目等多個科研基金的資助。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2025.116651