侵襲性真菌感染每年造成超過150萬人死亡，已成為全球公共衛(wèi)生領(lǐng)域的重大挑戰(zhàn)。由于其高致死率、現(xiàn)有藥物種類有限、毒副作用顯著以及耐藥菌株的持續(xù)出現(xiàn)，亟需開發(fā)新型抗真菌藥物以應(yīng)對日益嚴峻的臨床需求。真菌細胞表面富含多種糖質(zhì)成分，如細胞壁多糖和細胞膜糖脂，其在哺乳動物中缺失或存在顯著差異，因此成為理想的抗真菌靶點。其中真菌糖鞘脂不僅構(gòu)成質(zhì)膜骨架，還調(diào)控細胞壁完整性，影響極性生長、環(huán)境應(yīng)激以及致病性，其合成途徑中的核心限速酶-糖鞘脂IPC合成酶（IPCS）已成為開發(fā)低毒抗真菌藥物的研究熱點。天然產(chǎn)物金擔(dān)子素（aureobasidin A，AbA）能夠靶向該酶并表現(xiàn)出廣譜抗真菌活性，在隱球菌腦膜炎等模型中展現(xiàn)出良好的治療潛力。然而，糖鞘脂IPC如何精準合成、AbA如何實現(xiàn)特異性抑制，其背后的分子機制長期以來一直未被闡明，這嚴重阻礙了靶向抗真菌藥物的理性設(shè)計。

2026年2月19日，基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院于洪軍團隊在《自然·通訊》（Nature Communications）在線發(fā)表題為“Molecular insights into fungal inositol phosphorylceramide synthesis and its inhibition by antifungal aureobasidin A”的研究論文。該研究綜合運用多種手段，揭示了糖鞘脂IPC合成酶獨特的組裝機制與精確的化學(xué)催化原理，闡明了抗真菌藥物金擔(dān)子素的作用機制與耐藥形成的分子基礎(chǔ)。

團隊創(chuàng)新性地采用螺旋短肽融合策略與納米抗體技術(shù)，克服了小分子量膜蛋白的研究難題，解析了真菌糖鞘脂IPC合成酶（IPCS）的異源二聚體組裝模式：由催化亞基Aur1和調(diào)控亞基Kei1通過保守界面相互作用形成，并結(jié)合脂質(zhì)薄層色譜、遺傳學(xué)、免疫互作和脂質(zhì)組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)一種磷脂分子介導(dǎo)的特殊復(fù)合物穩(wěn)定模式。該互作特征在多種病原真菌中高度保守，為靶向糖鞘脂IPC合成酶互作界面的抗真菌藥物開發(fā)提供了重要分子依據(jù)。在化學(xué)反應(yīng)機制研究中，團隊捕捉到了底物神經(jīng)酰胺的結(jié)合狀態(tài)：其頭部羥基指向反應(yīng)中心，脂質(zhì)尾部準確嵌入催化亞基Aur1形成的狹長凹槽。研究進一步鑒定出一個在致病真菌中高度保守的“H-H-D”催化三聯(lián)體（His255, His294, Asp298），并闡明了催化機制-Asp298激活His294，使其作為親核試劑形成反應(yīng)中間體，隨后His255促進磷酸肌醇基團轉(zhuǎn)移至神經(jīng)酰胺，完成IPC合成。此外，團隊成功捕捉了IPCS與抗真菌藥物金擔(dān)子素（AbA）結(jié)合的狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)AbA通過占據(jù)活性中心競爭性阻斷底物進入，同時誘導(dǎo)合成酶發(fā)生協(xié)同構(gòu)象變化，從而實現(xiàn)穩(wěn)定抑制。基于該模型，團隊進一步闡明了AbA耐藥性產(chǎn)生的分子機制。

圖1:真菌糖鞘脂IPC合成酶及其靶向抗真菌藥物aureobasidin A的分子機制

綜上所述，本研究解析了真菌糖鞘脂IPC合成酶的異源二聚體分子架構(gòu)，揭示了其底物識別與催化機制，并闡明了抗真菌藥物aureobasidin A的抑制原理及耐藥機制，為靶向糖鞘脂合成通路的抗真菌藥物開發(fā)提供了關(guān)鍵基礎(chǔ)和依據(jù)。

華中科技大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院于洪軍教授為本文唯一通訊作者。華中科技大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院博士研究生陳捷琿、本科生柯妍和張敏副研究員為共同第一作者，華中科技大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院為第一完成單位。復(fù)旦大學(xué)屈前輝教授為研究提供了重要支持。研究工作獲得國家自然科學(xué)基金等項目資助。

于洪軍教授團隊在糖生物學(xué)領(lǐng)域積累了深厚的研究基礎(chǔ)，研究成果在Nature、Cell、Nature Chemical Biology、PNAS、Nature Communications等國際知名期刊發(fā)表，團隊長期關(guān)注真核生物糖基化的分子機制及其靶向干預(yù)策略，本研究也是于洪軍教授團隊繼葡聚糖合成酶藥物靶點與環(huán)肽類藥物Echinocandin（Nature，616, 190-198 (2023)）、幾丁質(zhì)（殼多糖）合成酶藥物靶點與核苷肽類藥物Nikkomycin Z（Cell Discovery，8, 129 (2022)）、膠原糖基化藥物靶點（Nature Communications, (2026)）、糖基磷脂酰肌醇轉(zhuǎn)酰胺酶藥物靶點（Advanced Science，14，(2025)）研究后的又一項糖基化相關(guān)通路分子機制的系列研究成果。

原文鏈接 tps://www.nature.com/articles/s41467-026-69777-3