6月22日，基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)與分子生物學(xué)系黃波教授課題組以華中科技大學(xué)為第一完成單位，在Cell子刊Molecular Cell 雜志在線發(fā)表題為 TCR activation directly stimulates PYGB-dependent glycogenolysis to fuel the early recall response in CD8+ memory T cells 的最新研究成果，揭示了糖原代謝在記憶性T細(xì)胞早期應(yīng)答過程中的重要作用。

記憶性T細(xì)胞（Memory T cell, Tm）對(duì)于保護(hù)高等生物免受病原體再次侵害至關(guān)重要，其具有兩個(gè)最本質(zhì)的特征：（1）Tm細(xì)胞在病原菌被清除后能夠在體內(nèi)長期存活(活得長)；以及（2）Tm 細(xì)胞再次遇到抗原刺激時(shí)能夠快速產(chǎn)生應(yīng)答反應(yīng)（反應(yīng)快）。快速的二次應(yīng)答反應(yīng)過程中，Tm細(xì)胞的代謝模式必須迅速切換到高效的能量生成狀態(tài)，盡管有研究證明Tm細(xì)胞早期應(yīng)答反應(yīng)中其代謝途徑由脂肪酸氧化快速轉(zhuǎn)變?yōu)樘墙徒猓@一過程仍未完全闡明清楚。葡萄糖是維持糖酵解代謝最主要的分子，然而本研究意外發(fā)現(xiàn)CD8+Tm細(xì)胞早期激活時(shí)并不依賴攝取外源的葡萄糖，其在在無葡萄糖的環(huán)境中仍能快速活化，提示其他物質(zhì)參與葡萄糖的供給。

糖原是機(jī)體最重要的能量儲(chǔ)存物質(zhì)，其分解后產(chǎn)生的6磷酸葡糖糖能夠迅速進(jìn)入糖酵解途徑維持代謝需求。本研究團(tuán)隊(duì)早期的成果已證實(shí)CD8+Tm細(xì)胞中有大量的糖原儲(chǔ)存（Nature Cell Biology；2018；2020）。在此基礎(chǔ)上，本研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)CD8+ Tm細(xì)胞再次受到抗原刺激時(shí)，細(xì)胞內(nèi)糖原快速分解，維持糖酵解代謝的轉(zhuǎn)變，以及早期免疫應(yīng)答反應(yīng)的完成。另一方面，糖原分解產(chǎn)生的G6P部分進(jìn)入PPP途徑產(chǎn)生NADPH，NADPH維持細(xì)胞內(nèi)氧化還原穩(wěn)態(tài)，保證Tm 細(xì)胞二次激活反應(yīng)時(shí)的高質(zhì)量和高活性。

糖原磷酸化酶（Glycogen phosphorylase，PYG）是糖原分解反應(yīng)的關(guān)鍵酶，催化糖原裂解為1磷酸葡萄糖，具有三種亞型（PYGL，Liver； PYGM， Muscle； PYGB， Brain）。本研究發(fā)現(xiàn)PYGB在T細(xì)胞中高表達(dá)。重要的是，PYG一直被認(rèn)為通過其絲氨酸磷酸化而發(fā)揮活性功能；本研究還首次發(fā)現(xiàn)TCR的下游信號(hào)分子ZAP70/LCK能夠與PYGB直接結(jié)合，通過酪氨酸磷酸化激活PYGB，這很好地解釋了一旦啟動(dòng)二次應(yīng)答反應(yīng)，CD8+Tm細(xì)胞如何快速動(dòng)員糖原分解。基于這些發(fā)現(xiàn)，本研究得出結(jié)論，內(nèi)源性糖原降解提供了碳源，在CD8+Tm細(xì)胞二次應(yīng)答早期反應(yīng)期間提供即時(shí)能量需求。

本研究證實(shí)了CD8+Tm細(xì)胞憑借其獨(dú)特的代謝模式和PYGB的快速激活，可以動(dòng)員糖原分解來促進(jìn)二次應(yīng)答早期快速反應(yīng)。這種糖原代謝不僅提供能量，而且有利于氧化還原穩(wěn)態(tài)，確保CD8+Tm細(xì)胞的高質(zhì)量應(yīng)答反應(yīng)。這些發(fā)現(xiàn)對(duì)于通過調(diào)節(jié)CD8+Tm細(xì)胞二次應(yīng)答早期反應(yīng)的糖原代謝來提高疫苗的效力具有重要意義。

本研究得到了國家自然科學(xué)基金、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程和細(xì)胞生態(tài)海河實(shí)驗(yàn)室創(chuàng)新基金等項(xiàng)目的資助。基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病理學(xué)系張華鋒副教授、生化系博士生劉金城、楊卓順為共同第一作者，黃波教授為通訊作者。