2023年8月8日，Nature Communications雜志在線發(fā)表華中科技大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)系王維民教授團(tuán)隊(duì)題為“間歇性甲硫氨酸飲食缺乏促進(jìn)腫瘤鐵死亡并增敏免疫治療”（Intermittent dietary methionine deprivation facilitates tumoral ferroptosis and synergizes with checkpoint blockade）的最新研究成果。研究發(fā)現(xiàn)，甲硫氨酸的長(zhǎng)時(shí)缺乏和短暫饑餓對(duì)腫瘤細(xì)胞鐵死亡具有截然相反的調(diào)控作用。在體內(nèi)，飲食中甲硫氨酸的間歇性剝奪可顯著增強(qiáng)腫瘤對(duì)鐵死亡的敏感性，并且與PD-1抗體協(xié)同抑制腫瘤進(jìn)展，增強(qiáng)T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)。

甲硫氨酸是一種含硫的必需氨基酸，它不僅用于蛋白質(zhì)合成，而且在調(diào)控甲基化反應(yīng)、含硫氨基酸代謝、維持氧化還原穩(wěn)態(tài)以及信號(hào)傳導(dǎo)等方面也發(fā)揮重要作用。由于甲硫氨酸只能從食物中獲取，且很多腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)都高度依賴于外源性的甲硫氨酸，因此使得膳食甲硫氨酸限制成為一種極具潛力的腫瘤治療策略。前期的大量研究表明，甲硫氨酸限制飲食能夠抑制多種類型的腫瘤在小鼠體內(nèi)的生長(zhǎng)，并且增強(qiáng)腫瘤對(duì)化療和放療的敏感性。然而，甲硫氨酸飲食干預(yù)對(duì)靶向腫瘤鐵死亡療法以及免疫治療的影響尚不清楚。

鐵死亡是一種鐵依賴的、異常脂質(zhì)過(guò)氧化物累積所觸發(fā)驅(qū)動(dòng)的調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡方式。目前已發(fā)現(xiàn)它與腫瘤、神經(jīng)退行性疾病、心血管疾病和急性腎損傷等生理病理過(guò)程密切相關(guān)。王維民教授專注于鐵死亡和腫瘤免疫之間的交互調(diào)控作用，其首次發(fā)現(xiàn)腫瘤浸潤(rùn)C(jī)D8⁺T細(xì)胞能夠抑制微環(huán)境內(nèi)的胱氨酸代謝（Cell，2016），增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)鐵死亡的敏感性（Nature，2019），同時(shí)提出鐵死亡誘導(dǎo)劑協(xié)同增強(qiáng)PD-1抗體療效的新策略（Cancer Cell，2021）。因此，尋找新的鐵死亡誘導(dǎo)劑或者增敏劑，通過(guò)其靶向腫瘤細(xì)胞的鐵死亡，對(duì)于腫瘤的單獨(dú)治療以及免疫聯(lián)合治療具有重要意義。

在大多數(shù)細(xì)胞中，半胱氨酸-GSH-GPX4軸是最主要的保護(hù)細(xì)胞免于鐵死亡的代謝通路。細(xì)胞內(nèi)的大部分半胱氨酸都來(lái)自于胞外攝取的胱氨酸，但也有少部分可通過(guò)甲硫氨酸的轉(zhuǎn)硫途徑生成。已有研究表明甲硫氨酸的剝奪或轉(zhuǎn)硫途徑的抑制可促進(jìn)某些腫瘤細(xì)胞的鐵死亡。王維民團(tuán)隊(duì)人員在前期工作中發(fā)現(xiàn)培養(yǎng)基中胱氨酸或者甲硫氨酸的單獨(dú)缺乏都能降低腫瘤細(xì)胞內(nèi)的GSH含量。但令人意外地是，胱氨酸單獨(dú)缺乏可以顯著誘導(dǎo)多種腫瘤細(xì)胞發(fā)生鐵死亡，但甲硫氨酸的同時(shí)缺乏非但沒(méi)有促進(jìn)鐵死亡，反而抑制了胱氨酸缺乏誘導(dǎo)的鐵死亡。同樣的，甲硫氨酸缺乏也能顯著抑制erastin誘導(dǎo)的鐵死亡。之后檢測(cè)細(xì)胞內(nèi)的GSH含量發(fā)現(xiàn)，甲硫氨酸的缺乏逆轉(zhuǎn)了胱氨酸缺乏導(dǎo)致的GSH下降。更有意思的是，當(dāng)作者對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行短暫的（￡8h）甲硫氨酸饑餓預(yù)處理后再給予胱氨酸單獨(dú)缺乏的處理，反而促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的鐵死亡，同時(shí)促進(jìn)了細(xì)胞內(nèi)GSH含量的下降。綜上，甲硫氨酸的長(zhǎng)時(shí)缺乏和短暫饑餓對(duì)腫瘤細(xì)胞鐵死亡具有截然相反的調(diào)控作用。

同時(shí)作者對(duì)上述現(xiàn)象背后的分子機(jī)制進(jìn)行了深入研究。在胱氨酸剝奪或erastin誘導(dǎo)的鐵死亡過(guò)程中，會(huì)伴隨CHAC1蛋白的從頭合成，后者能夠增強(qiáng)GSH的降解并促進(jìn)鐵死亡的發(fā)生；但甲硫氨酸的長(zhǎng)時(shí)缺乏會(huì)抑制CHAC1的蛋白合成，從而抑制鐵死亡的發(fā)生。與長(zhǎng)時(shí)缺乏不同，甲硫氨酸的短暫饑餓則只會(huì)促進(jìn)CHAC1的轉(zhuǎn)錄而不抑制其蛋白翻譯，因此會(huì)增強(qiáng)GSH的降解和鐵死亡的發(fā)生。

基于此，作者提出間歇性的甲硫氨酸飲食缺乏會(huì)有利于體內(nèi)腫瘤細(xì)胞鐵死亡的發(fā)生。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，間歇性甲硫氨酸飲食缺乏能夠顯著增強(qiáng)鐵死亡誘導(dǎo)劑IKE的抗腫瘤活性，并且該飲食方案單獨(dú)處理就會(huì)抑制腫瘤生長(zhǎng)。進(jìn)一步，作者還探索了間歇性甲硫氨酸飲食缺乏與PD-1抗體在體內(nèi)的聯(lián)合治療效果。結(jié)果顯示二者聯(lián)合能夠顯著抑制腫瘤的生長(zhǎng)并增強(qiáng)T細(xì)胞免疫應(yīng)答，且聯(lián)合治療效果顯著優(yōu)于單獨(dú)治療。而且上述治療效果依賴于腫瘤細(xì)胞中CHAC1的表達(dá)。在進(jìn)行了免疫治療的黑色素瘤患者標(biāo)本中，作者發(fā)現(xiàn)CHAC1的高表達(dá)與治療的響應(yīng)性和病人生存率呈正相關(guān)。最后，作者發(fā)現(xiàn)使用間歇性甲硫氨酸飲食缺乏、鐵死亡誘導(dǎo)劑IKE和PD-1抗體的三重組合療法，可以進(jìn)一步抑制腫瘤進(jìn)展并延長(zhǎng)荷瘤小鼠的生存期。

甲硫氨酸的長(zhǎng)時(shí)缺乏和短暫饑餓對(duì)鐵死亡的不同調(diào)控作用 

綜上所述，這項(xiàng)研究深入揭示了甲硫氨酸對(duì)細(xì)胞鐵死亡調(diào)控作用的兩面性，闡明了甲硫氨酸代謝、腫瘤鐵死亡和抗腫瘤免疫反應(yīng)之間的相互作用，革新了人們對(duì)于特殊飲食在體內(nèi)生理?xiàng)l件下調(diào)控組織細(xì)胞死亡和免疫反應(yīng)的理解和認(rèn)知，為飲食干預(yù)氨基酸代謝用于腫瘤治療的臨床轉(zhuǎn)化奠定了理論基礎(chǔ)。

華中科技大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)系王維民教授為該論文的通訊作者，免疫學(xué)系博士研究生薛瑩和呂付佳老師為該論文的共同第一作者。該研究工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金青年及面上項(xiàng)目、科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目、湖北省自然科學(xué)基金杰出青年項(xiàng)目和華中科技大學(xué)自主創(chuàng)新基金的支持。

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https://www.nature.com/articles/s41467-023-40518-0