CD8⁺T細(xì)胞記憶的形成與維持是疫苗保護、腫瘤免疫治療和機體抗病毒感染的核心。CD8⁺初始T細(xì)胞在受到抗原刺激后分化為效應(yīng)性T細(xì)胞，當(dāng)抗原被清除，95%以上效應(yīng)性T細(xì)胞走向死亡，但小于5%的效應(yīng)性T細(xì)胞轉(zhuǎn)化為長壽命的記憶性T細(xì)胞。長期以來，有關(guān)記憶性T細(xì)胞的分化起源問題一直是領(lǐng)域內(nèi)的困惑，有關(guān)T細(xì)胞記憶形成機制依然不清。

2024年3月4日，基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院黃波教授團隊在PNAS雜志在線發(fā)表了題為《AhR活化信號調(diào)控早期效應(yīng)CD8+T細(xì)胞記憶分化》（Sustained AhR activity programs memory fate of early effector CD8⁺T cells）的最新研究成果。這項研究揭示了芳香烴受體（aryl hydrocarbon receptor，AhR）在調(diào)控記憶性T細(xì)胞形成中的關(guān)鍵作用，揭示了早期效應(yīng)性CD8⁺T細(xì)胞是如何受AhR調(diào)控而分化記憶性T細(xì)胞的具體分子機制。

在本研究中，黃波團隊通過AhR敲除小鼠的感染模型發(fā)現(xiàn)AhR的缺失并不影響CD8⁺效應(yīng)T細(xì)胞的增殖和功能，但對CD8⁺記憶T細(xì)胞分化形成產(chǎn)生損傷。研究發(fā)現(xiàn)在T細(xì)胞激活早期，T細(xì)胞受體（TCR）信號激活后，迅速誘導(dǎo)活性氧（ROS）的生成，而ROS通過Nrf2依賴性途徑迅速上調(diào)早期CD8⁺效應(yīng)T細(xì)胞中AhR的表達(dá)，然而隨著T細(xì)胞的持續(xù)活化增殖，AhR的表達(dá)和激活快速下調(diào)。

早期效應(yīng)性T細(xì)胞根據(jù)其表面CD127和KLRG1的表達(dá)可分為記憶前體細(xì)胞MPECs (KLRG1^loCD127^hi)和終末效應(yīng)前體細(xì)胞SLECs (KLRG1^hiCD127^lo)。研究團隊進一步發(fā)現(xiàn)，隨著T細(xì)胞持續(xù)活化分裂，SLECs中HIF-1α表達(dá)逐漸升高，與AhR競爭配體HIF-1β，進而降低AhR的表達(dá)及活性，最終在病原菌被清除后快速死亡。相反，MPECs中AhR持續(xù)高表達(dá)，研究揭示了MPECs自分泌IL-2通過STAT5-TPH1-5HTP信號通路進一步維持AhR的表達(dá)與活性。AhR的持續(xù)表達(dá)競爭性結(jié)合HIF-1β拮抗HIF-1α，推動T細(xì)胞由糖酵解向脂肪酸氧化代謝模式的轉(zhuǎn)變，促進記憶性T細(xì)胞的形成和長期存活。

這項研究破解了小于5%的效應(yīng)性T細(xì)胞是如何通過具體分子途徑分化為記憶性T細(xì)胞這一長期困惑領(lǐng)域的難題，揭示了AhR這一特殊轉(zhuǎn)錄因子在記憶性T細(xì)胞分化發(fā)育的關(guān)鍵作用，這對于當(dāng)前T細(xì)胞為核心的腫瘤免疫治療具有重要理論和實際意義。

本研究工作得到了國家自然科學(xué)基金、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程項目、細(xì)胞生態(tài)系統(tǒng)創(chuàng)新基金海河實驗室項目的支持。基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病理學(xué)系張華鋒教授、博士生楊卓順、劉金城和袁武為共同第一作者，黃波教授和張華鋒教授為該文共同通訊作者。

原文鏈接：URL: https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2317658121