CD8⁺T細胞記憶的形成與維持是疫苗保護、腫瘤免疫治療和機體抗病毒感染的核心。CD8⁺初始T細胞在受到抗原刺激后分化為效應性T細胞，當抗原被清除，95%以上效應性T細胞走向死亡，但小于5%的效應性T細胞轉化為長壽命的記憶性T細胞。長期以來，有關記憶性T細胞的分化起源問題一直是領域內的困惑，有關T細胞記憶形成機制依然不清。

2024年3月4日，基礎醫(yī)學院黃波教授團隊在PNAS雜志在線發(fā)表了題為《AhR活化信號調控早期效應CD8+T細胞記憶分化》（Sustained AhR activity programs memory fate of early effector CD8⁺T cells）的最新研究成果。這項研究揭示了芳香烴受體（aryl hydrocarbon receptor，AhR）在調控記憶性T細胞形成中的關鍵作用，揭示了早期效應性CD8⁺T細胞是如何受AhR調控而分化記憶性T細胞的具體分子機制。

在本研究中，黃波團隊通過AhR敲除小鼠的感染模型發(fā)現(xiàn)AhR的缺失并不影響CD8⁺效應T細胞的增殖和功能，但對CD8⁺記憶T細胞分化形成產生損傷。研究發(fā)現(xiàn)在T細胞激活早期，T細胞受體（TCR）信號激活后，迅速誘導活性氧（ROS）的生成，而ROS通過Nrf2依賴性途徑迅速上調早期CD8⁺效應T細胞中AhR的表達，然而隨著T細胞的持續(xù)活化增殖，AhR的表達和激活快速下調。

早期效應性T細胞根據其表面CD127和KLRG1的表達可分為記憶前體細胞MPECs (KLRG1^loCD127^hi)和終末效應前體細胞SLECs (KLRG1^hiCD127^lo)。研究團隊進一步發(fā)現(xiàn)，隨著T細胞持續(xù)活化分裂，SLECs中HIF-1α表達逐漸升高，與AhR競爭配體HIF-1β，進而降低AhR的表達及活性，最終在病原菌被清除后快速死亡。相反，MPECs中AhR持續(xù)高表達，研究揭示了MPECs自分泌IL-2通過STAT5-TPH1-5HTP信號通路進一步維持AhR的表達與活性。AhR的持續(xù)表達競爭性結合HIF-1β拮抗HIF-1α，推動T細胞由糖酵解向脂肪酸氧化代謝模式的轉變，促進記憶性T細胞的形成和長期存活。

這項研究破解了小于5%的效應性T細胞是如何通過具體分子途徑分化為記憶性T細胞這一長期困惑領域的難題，揭示了AhR這一特殊轉錄因子在記憶性T細胞分化發(fā)育的關鍵作用，這對于當前T細胞為核心的腫瘤免疫治療具有重要理論和實際意義。

本研究工作得到了國家自然科學基金、中國醫(yī)學科學院醫(yī)學與健康科技創(chuàng)新工程項目、細胞生態(tài)系統(tǒng)創(chuàng)新基金海河實驗室項目的支持。基礎醫(yī)學院病理學系張華鋒教授、博士生楊卓順、劉金城和袁武為共同第一作者，黃波教授和張華鋒教授為該文共同通訊作者。

原文鏈接：URL: https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2317658121