2024年3月2日，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院黃亞非副教授和同濟(jì)醫(yī)院汪輝教授在2023年9月于Journal of Translational Medicine發(fā)表論文、建立了高成瘤率宮頸癌人源腫瘤異種移植模型并評(píng)估傳統(tǒng)和新型治療策略后（https://zhuanlan.zhihu.com/p/660468348）又有最新的合作成果：在Cancer Letters發(fā)表題為“DHCR7 promotes lymph node metastasis in cervical cancer through cholesterol reprogramming-mediated activation of the KANK4/PI3K/AKT axis and VEGF-C secretion”的研究論文，揭示了DHCR7通過膽固醇代謝重編程介導(dǎo)KANK4/PI3K/AKT軸和VEGF-C分泌的激活，從而促進(jìn)了宮頸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制。這項(xiàng)研究強(qiáng)調(diào)了膽固醇代謝在宮頸癌發(fā)展中的重要作用，為理解宮頸癌的轉(zhuǎn)移機(jī)制提供了新的視角，并可能為宮頸癌的治療和預(yù)防提供新的靶點(diǎn)。

盡管宮頸癌 (cervical cancer, CC) 篩查和人乳頭瘤病毒 (human papilloma virus, HPV) 疫苗已經(jīng)有了應(yīng)用，但CC仍是全球婦女死亡的主要原因之一，且有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者預(yù)后更差。然而，CC中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制尚不清楚，仍缺乏較好的臨床治療手段，迫切需要找到有效的治療靶點(diǎn)。

隨著人們對(duì)腫瘤研究的深入，多項(xiàng)報(bào)道表明腫瘤細(xì)胞的代謝改變是惡性腫瘤的標(biāo)志之一。脂代謝被認(rèn)為在癌癥轉(zhuǎn)移中發(fā)揮了重要的作用。癌細(xì)胞通過脂類代謝的激活來加速腫瘤的惡性進(jìn)展。作為脂類的一種，膽固醇在人體中維持多個(gè)系統(tǒng)的正常機(jī)能，既參與細(xì)胞膜和神經(jīng)纖維的組成，又是類固醇激素合成的原料，但其含量并非越多越好，過量的膽固醇對(duì)人體可能是有害的。DHCR7是一種催化7-脫氫膽固醇（7-dehydrocholesterol，7-DHC）合成膽固醇的酶，參與膽固醇合成的最后一步。研究發(fā)現(xiàn)，抑制DHCR7可以通過提高干擾素β的水平抵抗病毒感染。更重要的是，DHCR7被發(fā)現(xiàn)與乳腺癌和胃癌的發(fā)生直接相關(guān)。然而，DHCR7在CC中發(fā)揮的作用仍有待研究。

在本研究中，基于TCGA數(shù)據(jù)庫中CESC患者的基因表達(dá)數(shù)據(jù)集，綜合代謝通路評(píng)分、患者預(yù)后及臨床信息，篩選出與CC患者預(yù)后和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)的代謝分子DHCR7。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)DHCR7促進(jìn)CC細(xì)胞的遷移侵襲能力以及淋巴管形成，從而促進(jìn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)DHCR7通過膽固醇代謝重編程和脂筏重塑一方面影響了KANK4的表達(dá)水平，激活了PI3K/AKT信號(hào)通路，從而促進(jìn)CC細(xì)胞的侵襲遷移；另一方面促進(jìn)了VEGF-C的分泌，誘導(dǎo)淋巴管的生成，從而促進(jìn)了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。DHCR7的抑制劑AY9944和他莫昔芬（tamoxifen，TAM）能顯著抑制CC細(xì)胞的侵襲和淋巴管生成。

圖1 DHCR7在體內(nèi)促進(jìn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

圖2 DHCR7以膽固醇代謝依賴的方式調(diào)節(jié)KANK4/PI3K/AKT軸及VEGF-C的分泌

圖3 DHCR7通過脂筏重塑調(diào)節(jié)了KANK4的表達(dá)及VEGF-C的分泌

圖4 AY9944和TAM抑制HeLa細(xì)胞遷移侵襲

圖5 研究機(jī)制圖

我校同濟(jì)醫(yī)院婦產(chǎn)科學(xué)碩士梅馨予和博士熊勁風(fēng)為共同一作，我校同濟(jì)醫(yī)院汪輝教授和基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院黃亞非副教授為共同通訊作者。該研究獲得了國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目、國家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目、浙江省衛(wèi)生健康重大科技計(jì)劃重大項(xiàng)目、浙江省“尖兵”“領(lǐng)雁”研發(fā)攻關(guān)計(jì)劃項(xiàng)目以及湖北省自然科學(xué)基金基金等項(xiàng)目的資助。

論文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.canlet.2024.216609