2024年3月8日，基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)與分子生物學(xué)系研究生趙雪楓同學(xué)和團(tuán)隊成員在國際著名期刊The Journal of Biological Chemistry（Nature指數(shù)期刊、美國生物化學(xué)與分子生物學(xué)學(xué)會會刊）發(fā)表題為“去泛素化酶 OTUB1 通過穩(wěn)定 YTHDF2 蛋白介導(dǎo)PRSS8 mRNA 降解促進(jìn)前列腺癌細(xì)胞增殖”(YTHDF2 protein stabilization by the deubiquitinase OTUB1 promotes prostate cancer cell proliferation via PRSS8 mRNA degradation) 的研究論文，揭示了OTUB1調(diào)控YTHDF2蛋白穩(wěn)定性介導(dǎo)PRSS8 mRNA 降解參與前列腺癌進(jìn)展的新機(jī)制。

前列腺癌是男性泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，我國前列腺癌的發(fā)病率與病死率呈逐年上升趨勢。m6A是RNA甲基腺嘌呤上發(fā)生的甲基化修飾，多種惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展與異常的m6A修飾密切相關(guān)。YTHDF2作為最早發(fā)現(xiàn)的m6A修飾閱讀蛋白，主要介導(dǎo)m6A mRNA的穩(wěn)定性，也是潛在的腫瘤治療靶點(diǎn)。在RNA處理方面，YTHDF2通過C端識別結(jié)合m6A mRNA，而其N端則招募多種調(diào)控mRNA穩(wěn)定性的蛋白復(fù)合物，啟動不同的mRNA處理途徑。在蛋白修飾方面，YTHDF2上可發(fā)生泛素化、SUMO化、磷酸化等多種翻譯后修飾，這些修飾給予YTHDF2更多的功能復(fù)雜性。雖然YTHDF2在多種腫瘤中異常高表達(dá)，但是其機(jī)制及功能仍待進(jìn)一步探究。

趙雪楓同學(xué)所在團(tuán)隊長期致力于表觀遺傳修飾相關(guān)蛋白質(zhì)在腫瘤中的生物學(xué)功能研究。在該研究中，趙雪楓同學(xué)等人通過生物信息學(xué)分析、體內(nèi)和體外生化實(shí)驗(yàn)和增殖表型檢測揭示了YTHDF2在前列腺癌中的功能與作用機(jī)制。該研究首先通過分析質(zhì)譜數(shù)據(jù)與Co-IP實(shí)驗(yàn)篩選出與YTHDF2可能互作的蛋白，結(jié)果顯示在前列腺癌中YTHDF2與OTUB1有互作。又通過蛋白穩(wěn)定性檢測及一系列體內(nèi)和體外泛素化與去泛素化反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)OTUB1是YTHDF2的新的去泛素化酶，但是OTUB1不是直接去除YTHDF2上的泛素化，而是通過非經(jīng)典途徑，即抑制E2與底物結(jié)合，從而抑制YTHDF2的泛素化。在功能方面，作者通過基因表達(dá)操作和一系列細(xì)胞增殖實(shí)驗(yàn)，證明OTUB1通過增加YTHDF2的蛋白穩(wěn)定性促進(jìn)前列腺癌細(xì)胞增殖表型。作者又通過生信與meRIP測序數(shù)據(jù)分析，篩選可能的YTHDF2下游基因，并通過基因表達(dá)操作、RIP和meRIP等實(shí)驗(yàn)鑒定出YTHDF2的下游靶標(biāo)PRSS8。接下來，作者通過細(xì)胞增殖實(shí)驗(yàn)及臨床樣本驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)PRSS8 抑制前列腺癌細(xì)胞的增殖表型。作者還進(jìn)一步通過生信分析和細(xì)胞亞定位相關(guān)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)E-Cadherin/β-Catenin與 PRSS8 的表達(dá)相關(guān)，在功能上，PRSS8 能促進(jìn)前列腺癌細(xì)胞的上皮形態(tài)轉(zhuǎn)化，增加質(zhì)膜上的 E-Cadherin定位，降低細(xì)胞核中的β-Catenin定位，從而抑制細(xì)胞惡性表型。最后，作者通過基因表達(dá)操作和一系列細(xì)胞增殖實(shí)驗(yàn)，進(jìn)一步驗(yàn)證PRSS8 是 OTUB1-YTHDF2 調(diào)節(jié)軸的一個關(guān)鍵因子。綜上所述，該研究揭示了OTUB1-YTHDF2-PRSS8調(diào)控軸在前列腺癌中的作用機(jī)理，OTUB1與YTHDF2互作并抑制其泛素化降解，從而影響下游抑癌靶標(biāo)PRSS8 mRNA穩(wěn)定性，進(jìn)而促進(jìn)前列腺癌細(xì)胞增殖。此研究深化了對YTHDF2在前列腺癌中作用機(jī)制的理解，對于開發(fā)針對YTHDF2的前列腺癌治療途徑提供了新的策略。

生物化學(xué)與分子生物學(xué)系研究生趙雪楓為該論文的第一作者，趙雪楓同學(xué)在讀期間多次獲得“華中科技大學(xué)知行優(yōu)秀獎學(xué)金”、“紅安惠農(nóng)博士生獎學(xué)金”、“華中科技大學(xué)三好研究生”等榮譽(yù)。生物化學(xué)與分子生物學(xué)系宋檀婧和孫立棟老師為該論文的共同通訊作者。該研究得到了國家自然科學(xué)基金的支持。