阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease）嚴(yán)重威脅老年人健康。目前，我國(guó)患病人數(shù)超過1,500萬，到2030年患病人數(shù)將超過3,000萬。自1906年阿爾茨海默醫(yī)生首次描述該病以來，人類對(duì)阿爾茨海默病的探索已逾百年，但其發(fā)病機(jī)制仍深陷迷宮。傳統(tǒng)研究長(zhǎng)期聚焦于β-淀粉樣蛋白（Aβ）斑塊沉積和tau蛋白纏結(jié)兩大病理標(biāo)志物，形成了經(jīng)典的“淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)假說”。然而，這一假說始終無法解釋臨床研究中的核心困境：占據(jù)阿爾茨海默病患者總數(shù)95%的散發(fā)性阿爾茨海默病病因不明，全球范圍內(nèi)超過99%針對(duì)Aβ或tau的候選藥物均在臨床試驗(yàn)中失敗，即使少數(shù)獲批的抗體藥物也僅能輕微緩解癥狀，無法阻止疾病進(jìn)展。

黑米作為一種全谷物食品，是中國(guó)民間傳說中益壽延年的靈丹妙藥。然而，膳食脂肪酸是否具備治療阿爾茨海默病的潛力，以及其具體作用機(jī)制，一直因劑量、攝入時(shí)長(zhǎng)等因素存在爭(zhēng)議。近日，華中科技大學(xué)同濟(jì)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院魯友明教授團(tuán)隊(duì)與華中農(nóng)業(yè)大學(xué)張啟發(fā)院士團(tuán)隊(duì)開展跨學(xué)科合作，在該領(lǐng)域取得重要突破，為阿爾茨海默病的防治開辟了新視角，該研究成果以“Allosteric activation of a cell-type specific GPR120 inhibits amyloid pathology of Alzheimer’s disease”為題發(fā)表在Nature Aging上。

他們首先發(fā)現(xiàn)，黑米飲食能夠顯著改善阿爾茨海默病模型小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力。通過對(duì)黑米成分的精細(xì)分析，其中富集的兩種不飽和脂肪酸：α-亞麻酸（ALA，一種ω-3脂肪酸）和11,14-二十碳二烯酸（EDA，一種ω-6脂肪酸），為發(fā)揮作用的主要活性成分。值得注意的是，單獨(dú)使用ALA或EDA效果有限，而將二者以黑米中天然存在的10:1比例聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，則表現(xiàn)出顯著的協(xié)同作用，不僅有效清除大腦中的Aβ斑塊，也明顯改善了小鼠的認(rèn)知功能，并且延長(zhǎng)阿爾茨海默病模型小鼠壽命。

進(jìn)一步地，研究團(tuán)隊(duì)結(jié)合結(jié)構(gòu)生物學(xué)與藥理學(xué)方法，首次揭示了ALA和EDA協(xié)同“變構(gòu)激活”的精確機(jī)制：ALA如同“主鑰匙”，直接插入GPR120的活性口袋，深度約12?；而EDA則作為“變構(gòu)助推器”，結(jié)合于GPR120的別構(gòu)位點(diǎn)，通過改變受體構(gòu)象，使TM6螺旋向外移動(dòng)。這一變構(gòu)調(diào)節(jié)使ALA與GPR120的結(jié)合親和力提升超過5倍，并促使受體胞內(nèi)區(qū)構(gòu)象開放，高效招募下游Gαi1蛋白，最終激活GPR120-Gαi1-mTORC1信號(hào)通路。

此外，研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)，GPR120不僅在大腦神經(jīng)元表達(dá)，在阿爾茨海默病小鼠中，更是高度富集在Aβ斑塊相關(guān)的巨噬細(xì)胞和活化小膠質(zhì)細(xì)胞（PAMAs）中。通過構(gòu)建細(xì)胞類型特異性基因敲除小鼠，發(fā)現(xiàn)敲除PAMAs中的GPR120受體，ALA和EDA的治療效果會(huì)被阻斷，說明ALA和EDA通過特異性激活PAMAs中的GPR120-Gαi1-mTORC1通路，增強(qiáng)該類細(xì)胞向Aβ斑塊的趨化與聚集，并提升其吞噬清除Aβ的能力，從而恢復(fù)突觸功能、逆轉(zhuǎn)認(rèn)知損傷。

這項(xiàng)研究不僅從天然食物黑米中鑒定出具有明確抗阿爾茨海默病活性的脂肪酸組合，還系統(tǒng)闡釋了其通過“變構(gòu)激活”GPR120發(fā)揮細(xì)胞類型特異性治療作用的機(jī)制，為開發(fā)精準(zhǔn)靶向的阿爾茨海默病干預(yù)策略提供了全新思路與扎實(shí)的理論基礎(chǔ)。

這項(xiàng)合作研究成果是基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與農(nóng)業(yè)科學(xué)深度交叉融合的典范：魯友明教授團(tuán)隊(duì)在記憶分子機(jī)制和阿爾茨海默病研究方面底蘊(yùn)深厚，而張啟發(fā)院士團(tuán)隊(duì)則在全谷物育種及其健康效應(yīng)等作物遺傳改良領(lǐng)域享譽(yù)國(guó)際。雙方優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，共同將目光投向了日常飲食——黑米，并從中探尋對(duì)抗阿爾茨海默病的奧秘。雙方的合作不僅揭示了全谷物黑米在腦健康領(lǐng)域的科學(xué)潛力，也為落實(shí)國(guó)家“健康中國(guó)”戰(zhàn)略、推動(dòng)食物營(yíng)養(yǎng)與健康融合發(fā)展提供了范例。未來，團(tuán)隊(duì)將繼續(xù)推進(jìn)基于天然脂肪酸的功能食品與新型干預(yù)藥物研發(fā)，為阿爾茲海默病防治提供更加安全、可持續(xù)的中國(guó)方案。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s43587-025-01028-4