3月25日，基礎(chǔ)醫(yī)學院病原生物學系榮岳光教授團隊在Nature Cell Biology在線發(fā)表題為"Recycling of autophagosomal components from autolysosomes by the recycler complex"的文章，揭示了自噬體的外膜成分循環(huán)利用的生物學過程（AutophagosomalComponentsRecycling, ACR），并鑒定了負責此過程的蛋白質(zhì)復合體Recycler。

 細胞自噬是真核細胞內(nèi)高度保守的生物學現(xiàn)象，對于維持細胞穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要，與神經(jīng)退行性疾病、癌癥、自身免疫性疾病、代謝性疾病等多種人類重大疾病密切相關(guān)。大量研究工作已圍繞細胞自噬的分子機制和自噬的生理病理功能展開。但以往的研究主要集中于自噬早期的自噬體生成上，而細胞自噬是一個多步驟過程，其晚期還包括自噬體-溶酶體的融合、自噬底物的降解和自噬性溶酶體再生等多個步驟。任何一個步驟在自噬功能發(fā)揮中都具有重要作用，但目前對于自噬晚期的研究相對較少，可能還有未知的晚期過程有待發(fā)現(xiàn)。

 在細胞自噬晚期，自噬體攜帶內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體、細胞膜、高爾基體、ERGIC、內(nèi)體等多種細胞器的膜成分與溶酶體融合，形成自噬溶酶體。自噬體的內(nèi)膜及其包裹的內(nèi)容物在自噬溶酶體內(nèi)降解并被循環(huán)利用，而自噬溶酶體的外膜匯集了多種細胞器的膜成分。細胞如何應(yīng)對自噬溶酶體外膜上眾多來源的膜成分，對于細胞穩(wěn)態(tài)的維持尤為重要，即“自噬溶酶體膜成分的命運問題”。早期的研究發(fā)現(xiàn)自噬溶酶體上的溶酶體成分通過自噬性溶酶體再生（ALR）被循環(huán)利用，但自噬體外膜成分的命運未知（圖1）。

圖1. 自噬體外膜成分的命運未知

 該研究發(fā)現(xiàn)了自噬溶酶體上另外一個新的膜成分循環(huán)利用現(xiàn)象，榮岳光實驗室將此現(xiàn)象命名為自噬體膜成分循環(huán)(ACR)，同時鑒定了負責此現(xiàn)象的新蛋白質(zhì)復合體recycler。自噬體的膜成分通過ACR被分選和回收利用, recycler三元復合體（SNX4-SNX5-SNX17）負責自噬體膜蛋白的識別分選及與負向運輸動力蛋白的連接（圖2）。最終，在Recycler的作用下自噬體外膜的膜成分被分選出自噬溶酶體（圖3）。以前人們認為遞送至溶酶體的成分會被降解，而該研究發(fā)現(xiàn)證實了遞送至溶酶體的成分并不都會被降解，在溶酶體上也存在類似于內(nèi)含體上的循環(huán)利用現(xiàn)象。因此，該研究的發(fā)現(xiàn)不僅揭示了細胞自噬晚期的一個未被發(fā)現(xiàn)的必經(jīng)過程，還揭示了溶酶體上存在循環(huán)利用現(xiàn)象。同時也為自噬相關(guān)疾病的治療和藥物研發(fā)提供了新的靶點和新的方向。

圖2. Recycler復合體在自噬溶酶體上組裝的模式圖

圖3. 自噬體成分循環(huán)的工作模型

 這項工作由華中科技大學同濟基礎(chǔ)醫(yī)學院榮岳光實驗室完成，實驗室博士生周楚楚、吳哲和杜萬清博士是文章的共同第一作者，闕惠林、王玉芬和歐陽芹芹等同學是本研究的共同作者，榮岳光教授為通訊作者，華中科技大學同濟基礎(chǔ)醫(yī)學院為第一完成單位。該研究獲得了國家自然科學基金面上項目和細胞器互作網(wǎng)絡(luò)及其功能研究重大研究計劃培育項目的資助。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1038/s41556-022-00861-8

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